NIH的研究人员及其合作者发现了一种新的方式，即在癌症中通常发生突变的 RAS 基因，除在细胞表面发挥已知的信号传导作用之外，可能还会驱动肿瘤生长。研究结果可能为治疗 RAS 驱动的癌症指明新的途径。根据 2024 年 11 月 11 日发表在《自然癌症》杂志上的一项研究，他们发现突变型 RAS 有助于引发一系列涉及特定核蛋白运输的事件，这些事件会导致肿瘤生长不受控制。

RAS 基因是癌症中第二大最常突变的基因，突变的 RAS 蛋白是一些最致命癌症的关键驱动因素，包括几乎所有胰腺癌、一半的结直肠癌和三分之一的肺癌。数十年的研究表明，突变的 RAS 蛋白通过激活细胞表面的特定蛋白质来促进肿瘤的发展和生长，从而产生持续的信号流告诉细胞生长。

“这是第一项表明突变的 RAS 基因可以以全新的方式促进癌症的研究，”研究作者、NIH 国家癌症研究所 （NCI） 副主任 Douglas Lowy 医学博士说。“RAS 蛋白的额外作用的发现对改善治疗具有令人兴奋的意义。”阻断突变 RAS 蛋白的药物作为癌症治疗方法仅有几年的时间，并已被美国食品和药物管理局批准用于治疗肺癌和肉瘤。尽管它们的开发取得了重大的科学成功，但迄今为止，RAS 抑制剂对患者预后的影响有限，大多数人的生存期仅提高了几个月。

35年多以前，由 Lowy 博士领导的一个小组为早期研究做出了贡献，这些研究将 RAS 确定为致癌基因，并帮助解释它如何促进肿瘤生长。在这项新研究中，研究小组发现突变的 RAS 直接参与从细胞核运输到细胞质的复合物中释放一种称为 EZH2 的核蛋白的过程。一旦释放，EZH2 会促进一种称为 DLC1 的抑癌基因蛋白的分解。阻断突变 RAS 可阻止 EZH2 被释放，从而恢复 DLC1 的活性。在人肺癌细胞系和肺癌小鼠模型的实验中，研究人员发现，将 RAS 抑制剂与重新激活 DLC1 抑癌基因活性的不同靶向癌症药物联合使用具有强大的抗癌活性——比单独使用 RAS 抑制剂更有效。

该研究还发现有证据表明，突变的 RAS 蛋白在其他癌症类型中执行相同的功能，这表明这种机制可能是 RAS 基因突变癌症的一般特征。研究人员认为，他们的发现可能对治疗 RAS 驱动的癌症有潜在的应用。他们已经开始研究 RAS 的这一功能在胰腺癌中的作用，特别是因为针对此类癌症的有效治疗方法很少。

“有朝一日可能会开发新的治疗组合，将 RAS 的这一新作用考虑在内，”Lowy 博士说。

内容来源：NIH

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