研究方法将人类皮质类器官整合到发育中的大鼠大脑中，以研究与疾病相关的大脑过程。科学家们开发了一种研究方法，可以对一些神经和精神疾病涉及的大脑过程进行更详细的检查。这是通过在培养基中培养人类皮质类器官，并将其插入发育中的啮齿动物大脑中，以观察它们如何随着时间的推移整合和发挥功能来实现的。这项研究由国家心理健康研究所(NIMH，国家健康研究所的一部分)资助，发表在自然杂志上。

“这项工作为科学家研究复杂的人类大脑疾病的细胞和电路基础的能力提供了一个重大的进步。NIMH神经科学和基础行为科学部门的发育和基因组神经科学研究部负责人David Panchision博士说:“它允许类器官在一个更具生物学相关性的环境中‘连线’，并以它们在培养皿中无法做到的方式发挥作用。”

研究员Sergiu Pasca，医学博士和加州斯坦福大学的同事证明了从人类干细胞培养的皮质类器官可以移植到-并整合到-发育中的大鼠大脑中，以研究某些发育和功能过程。这些发现表明，移植的类器官可能为研究与疾病发展相关的过程提供一个强有力的工具。研究人员有时使用皮质类器官（人类干细胞的三维培养物，可以反映典型大脑中的一些发育过程）作为研究人类大脑某些方面如何发育和功能的模型。然而，皮质类器官缺乏典型人脑中的连通性，限制了它们在理解复杂大脑过程中的有用性。研究人员一直试图通过将个体人类神经元移植到成年啮齿动物的大脑中来克服这些限制。虽然这些移植的神经元与啮齿类动物的脑细胞相连接，但由于成年大鼠大脑的发育限制，它们并没有完全整合。

在这项研究中，研究人员团队通过将完整的人类皮质类器官移植到发育中的大鼠大脑中，推进了大脑类器官的研究应用。这项技术创造了一个可以检查和操作的人体组织单元。研究人员使用Pasca实验室以前首创的方法，使用人类诱导的多能干细胞创建皮质类器官，这些细胞来自成年皮肤细胞，已被重新编程为未成熟的干细胞样状态。然后，他们将这些类器官植入大鼠初级躯体感觉皮层，该皮层是大脑中参与处理感觉的一部分。在接受移植类器官的大鼠中，研究人员没有检测到任何运动或记忆异常或大脑活动异常。来自大鼠大脑的血管成功地支持了植入的组织，这些组织随着时间的推移而生长。为了了解类器官可以整合到大鼠躯体感觉皮层的程度，研究人员用病毒示踪剂感染了皮层类器官，该示踪剂通过脑细胞传播，作为功能连接的指标。在将标记的类器官移植到大鼠的初级躯体感觉皮层后，研究人员在多个大脑区域检测到了病毒示踪剂，如腹基底核和躯体感觉皮层。此外，研究人员观察到丘脑和移植区域之间的新联系。这些连接是通过电刺激和刺激老鼠的胡须来激活的，这表明它们正在接收有意义的感官输入。此外，研究人员能够激活移植的类器官中的人类神经元，以调节大鼠的奖励寻求行为。这些发现表明移植的类器官功能整合到了特定的脑通路中。

在结构和功能上，经过7-8个月的生长，移植的脑类器官比细胞培养物中的人类器官更像来自人脑组织的神经元。移植的类器官反映了人类皮质神经元的结构和功能特征，这一事实使研究人员想知道他们是否可以使用移植的类器官来检查人类疾病过程的各个方面。

“这个平台的前景不仅仅在于确定在活体回路中人类神经元高度成熟的分子过程，以及利用它来改进传统的体内模型，还可以为人类神经元提供行为读出，”Pasca博士说。为了检验这一点，研究人员用三名患有与自闭症和癫痫有关的罕见遗传疾病（称为蒂莫西综合症）的参与者和三名没有任何已知疾病的参与者的细胞生成了皮质类器官，并将它们植入大鼠大脑。这两种类型的类器官都整合到大鼠的躯体感觉皮层，但来自蒂莫西综合征患者的类器官显示出结构差异。这些结构差异并没有出现在由蒂莫西综合征患者的细胞中产生并保存在细胞培养中的类器官中。“这些实验表明，这种新方法可以捕捉到我们用当前体内模型无法探测到的过程”帕斯卡博士说。这一点很重要，因为许多导致精神疾病的变化很可能是回路水平的细微差异。"

内容来源：NIH

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