NIH的研究人员对大脑的转录组进行了“深度研究”。一项新的研究表明，基因转录物（从有助于维持和构建我们细胞的DNA复制的读出物）表达的差异，可能是理解具有共同遗传风险因素的精神疾病如何导致不同的发病模式、症状、病程和治疗响应的关键。这项研究是由美国国立卫生研究院下属的国家精神健康研究所的研究人员进行的，研究结果发表在神经心理药理学杂志上。

 “主要的精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁障碍，有着共同的基因根源，但每种障碍在每个人身上表现不同，”该研究的高级作者和人类遗传学分部（院内研究计划的一部分）的领导医学博士McMahon说道。“我们想研究为什么尽管看似遗传相似，但疾病表现不同。” McMahon和他的同事怀疑大脑的转录组可能包含一些线索。人类基因组由含有帮助维护和构建我们细胞的指令的DNA组成。这些指令必须被读取，然后被复制到所谓的“转录物”中才能执行。重要的是，许多不同的转录物可以从一个基因中复制，产生多种蛋白质和其他输出。转录组是在体内发现的全套转录物。

 研究人员使用死后组织样本检查了200名被诊断为患有精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁障碍或没有已知精神疾病的人的大脑转录组。研究人员检查了亚属前扣带皮层中表达的基因和转录物，这是一个涉及情绪障碍、奖励、冲动控制和情绪调节的大脑部位。脑组织样本来自NIMH人脑采集中心，由NIMH的芭芭拉·利普斯卡博士所筹划，她是该论文的高级作者之一。

 为了增加检测到罕见转录物的机率，研究人员以比以前研究中使用的分辨率高大约四倍的分辨率对转录物进行了测序。这种技术以较低的分辨率鉴定出的转录物比使用相同方法的早期研究多1.5倍，证实了这种测序方法提取了许多本来会被遗漏的转录物。 研究人员发现，患有精神障碍的人和没有精神障碍的人之间的基因表达只有适度的差异。然而，当他们关注转录物时，他们发现两组个体之间的差异是前者的2到3倍。当研究人员比较两组精神障碍患者的转录物时，最显著的差异出现了——例如，双相情感障碍对比精神分裂症，抑郁症对比精神分裂症，或抑郁症对比双相情感障碍。

 “当我们在转录水平分析中比较疾病时，我们看到了明显的差异，”麦克马洪博士说道。“大多数转录物的表达不同——以较高vs较低水平产生——结果在患有不同疾病的人群中表达方向相反。一些转录物在情绪障碍个体中表达方向相同，而在精神分裂症个体中表达方向相反。” 例如，基因SMARCA2（一种已知的自闭症谱系障碍风险基因）中的不同转录物，调节许多对神经元发育重要的其他基因的表达，在精神分裂症患者的大脑样本中的表达与在双相情感障碍患者的样本中的表达不同。

 在转录过程中，基因指令的一部分可能被保留或遗漏。研究人员发现，一种调节这种包含和排除的常见遗传变异体，称为剪接数量性状基因座(sQTLs)，可能在每种疾病的遗传风险中起着显著的作用。McMahon说道:“我们发现，不同疾病之间基因表达的细微差异反映了转录物水平上更明显的诊断特异性变化。”“一个细胞可以表达来自同一基因的许多不同转录物，导致不同的蛋白质——以及潜在的不同疾病过程。” 需要更多的研究来更好地理解不同转录物的功能，选择性剪接的时机，以及特定脑区和细胞类型的转录组差异。然而，目前的研究揭示了理解转录水平差异的重要性，以全面了解为什么精神障碍在发病、进展和症状上有所不同。

内容来源：NIH

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