摘自有道云笔记

2016年12月26日9:00-11:00

出席嘉宾：天士力控股集团董事局主席闫希军、公司董事长闫凯境、总经理朱永宏、副董事长孙鹤等

一、天士力副董事长孙鹤对于复方丹参滴丸FDA III期临床实验结果的解读

1.一个新药的研发在美国分为3个层次。第一步是证明药物的有效、安全和质量可控的价值。第二步是满足药政管理的要求。第三步是满足保险公司、医生和老百姓的要求，是否真正给老百姓和社会带来益处。

2.大部分有气味的药品，常用的方法是双盲的试验采取Incapsulation，把药片打碎、或者把药品掰成两半装入胶囊。复方丹参滴丸直接放在胶囊里面。

3.如果试验证明安全有效，还有很多空间要跟FDA进行讨论。还需要考虑到伦理、价格、医药经济学等方面。医药经济学在中国是不作为定价考虑的目标。但在欧洲需要证明有医药经济学的价值，才能够被批准上市。

4.按照法规和法律的要求，一个新药批准必须有两个大型的完整独立的III期试验。由于复方丹参滴丸有1000多篇文章证明价值，我们已经跟FDA达成SPA协议，假如通过一个实验能够足够证明安全有效，就不需要做两个III期临床试验。我们会跟FDA进行讨论是否还需要进行另一个III期临床试验。

5.复方丹参滴丸已经完成剂量爬坡，剂量达到中国使用量的18倍；还进行了多种实验，包括药代试验等，以符合FDA的法规要求，公司这些试验都已经完成，还有些可能性试验还在具体摸索。对于剂量调整等微小改善，可能后续需要加一些小型的试验，也是企业上市要考虑的。

6.美国药品销售和中国不一样的，美国主要是one shot，刚开始就要被市场接受，基本上就成功了。如果刚开始没做好，还需要补做临床试验，可能这个药证市场价值也不大。

7.一开始启动临床试验，先在美国开始，使用安慰剂对照、使用拆方试验都是美国FDA要求的，比较简单。一旦挪到加拿大等其他国家，标准就有很多不一样。欧洲一些国家就完全不允许病人撤销背景治疗。在非洲临床试验是绝对不允许做安慰剂对照的，只能做阳性对照。因此试验只能一家一家中心进行临床试验。我们通过多种创新性尝试，最终顺利完成FDA三期临床条件下的试验。

8.安全性：整个试验过程，没有出现任何一例跟公司复方丹参滴丸相关的不良反应。需要连续6个月，连续6次跑平板值。如果出现不良事件，需要对该病人进行揭盲，看是安慰剂还是药品对照。复方丹参滴丸实验结果显示，真正的不良事件发生率，在低剂量、高剂量的丹滴跟安慰剂之间基本没有差异。

9.有效性：需要有科学的设计。在CMC的控制上、药理和毒理试验数据都基本得到FDA的同意。

二、Q&A:

1.四周和六周的点对点比较？

A，第六周的数据是非常稳定的，变化比较少，数据脱落也比较少。如果第六周已经达到非常大的统计学显著结构，top-line analysis不会由于细节分析而发生结论的改变。第六周的数据是通过跟FDA的反复沟通，进行头对头比较值。第四周没法跟市场上同类型的产品进行比较，其他产品是第6周和12周的数据。选的病人数据比其他产品的数据更加严重（300 s vs 400 s）。试验方案设计的当初，选择时间点都是靠经验和科学的推论进行计算的。大多数病人在治疗过程中，提升都不错的(internal pilot analysis)。此外还需要跟FDA达成一致，需要一定的讨论过程。跟FDA还有2到3次的闭门会议，才能进行四周临床数据的披露。

2.上市一步之遥还需要迈过门槛，还需要的时间？

A，多层次的分层分析还需要完成。一次是细节完成后讨论，一次是在做pre-AND前的会议。跟FDA沟通完后就知道审批材料是否齐全，能够达到法规要求。Top-line analysis，可以被FDA接受。三期之前已经签了SPA协议，FDA不应该以方案有问题拒绝批准。

3.签了SPA协议，后续是否不需要再增加补充什么了？

A，这是基于对于现有的临床方案的SPA，但是并不能保证所有临床实验都不需要增补。

4.六周临床结果中，具体增加的TED时间？专利期有多长？

A，现在治疗组和三七冰片组、安慰剂的TED数值差异，要远远大于上市药品的数值。目前治疗组，从第1~2周的TED值20多秒，变化到后续平稳期的80s TED值，是非常显著的。但是对照组的变化是非常平滑的，基本上没什么改变。专利不是大问题，生物一致性对于复方是基本不可能的。

5.有多少有效病例？

A，随机screening 1300多，符合要求的1004位。一般的脱落率在15%~20%，实际脱落只有45位，960位进入数据统计。

6.四周数据是否对于丹参滴丸有显著的影响？

A，四周好和不好的结果影响，还要跟FDA进行讨论，是否用4周的数据。我个人的感觉是，这个只与药症管理有关，跟安全有效性无关。

补缺如下

一位细心的参会者做的记录，简明扼要，准确详实。 先谢过 ！

1.缺省值补偿(Missing Value Imputation)过去常用的方法是LOCF, 保守而且不公平，改变趋势越大的组受损越大(比如对TED增幅较大较快的复方丹参滴丸组的数据的"伤害"要远远大于对增幅平缓的安慰剂组的影响)。现在FDA更提倡采用Multiple Imputation Method, 并建议用 SAS Proc MI and/or MCMC进行计算。对于较受缺省值影响的比较点，还需先分层，考虑 Covariates 的影响，再进行细致的补偿和统计分析。

2.定量临床药理学(Pharmacometrix)中的 Time series analysis 已经越来越多的被应用于试验设计和临床数据分析。Profile analysis 可以讲述一个完整的临床药效学故事。

3.Incapsulation 一词应该是 Encapsulation, 可以检索这种方法在临床双盲研究中的广泛应用和价值。

4.Topline Analysis Results (暂译成顶层分析结果，求指正)：FDA为支持新药研发，通常建议公司先把在稳定和重要的数据点的分析结果完成，并同FDA进行交流和讨论，如果其结果被从药政要求上认为根本没戏，孙鹤就可以回家歇着了，也没有必要再指导企业预约下一个面对面交流和进行进一步的细节分层统计分析。

5.天士力研究院一直秉着实事求是、科学严谨、从严治学和对广大投资者负责的态度从事科学研究，特别是复方丹参滴丸国际化这件万众瞩目，全球唯一的突破性首创的大业，每一次公布信息，一定要在完成和FDA交流和获得了FDA指导之后才会进行。一般每次预约会议需提前45天，会后等待30天左右得到Meeting Minutes。复方丹参滴丸III期临床研究目前在数据管理和统计方面，和FDA开了两次面对面会议。